近期含有二氟甲基的化合物在醫藥和農藥中的應用范圍越來越大，而直接引入二氟甲基zui便宜的試劑是CHF2Cl（氟利昂22）。CHF2Cl產量巨大，常用于生產含氟聚合物，成本相對較低。然而，由于CHF2Cl是一種強烈消耗臭氧層的氣體，受到《蒙特利爾議定書》的控制，因此，生產和使用該物質變得越來越受限和昂貴。
CHF3（氟利昂23）也能夠直接引入二氟甲基，作為生產CHF2Cl過程中生成的副產物（圖1），CHF3是一個無毒且不消耗臭氧的氣體，但該氣體的溫室效應比CO2大15000倍，排放到環境中受到《京都議定書》的限制 ，目前只能通過焚化進行處理。
圖1.合成CHF2Cl會產生大量的CHF3
由于CHF3反應活性非常低，只有近期才有文獻報道使用CHF3在實驗室進行二氟甲基化合物的合成。針對這一難題，歐洲連續流專家，奧地利Graz大學C. Oliver Kappe教授等人對這個課題進行了一系列的研究，該研究成果zui近發表在了Green Chemistry上（Green Chem, 2018, 20, 108-112）。
Kappe教授等人嘗試使用CHF3在連續流條件下進行二氟甲基氨基酸的合成和放大，二氟甲基氨基酸作為有效的選擇性氨基酸脫羧酶的不可逆抑制劑，目前zui具代表性的是位于世界衛生組織基本藥物標準清單中的依洛尼塞，一種抗癌藥物 ，并在臨床上用于非洲睡眠疾病以及卡氏肺囊蟲肺炎的治療， 一種與艾滋病相關的zui常見的機會性感染疾病。
合成二氟甲基氨基酸的方法主要有兩種（圖2），直接利用CHF3合成二氟甲基氨基酸還沒有被文獻報道過。
圖2.合成二氟甲基氨基酸的方法
作者首先使用苯基丙二酸二乙酯在釜式條件下進行試驗（表1）。
表1. 苯丙二酸二乙酯與CHF3的二氟甲基化反應
通過篩選不同的有機堿，結合文獻發現，只有使用LiHMDS作為有機堿才能夠使該反應產生相應的產物。作者隨后在連續流條件下使用LiHMDS作為有機堿對CHF3參與的反應進行了條件篩選（表2）。
表2.連續流條件下二ben乙酸甲酯的二氟甲基化反應
通過降低反應溫度、增加反應體系的壓力，使該反應的轉化率和選擇性都有明顯的提升。隨后，作者利用該反應條件對不同底物進行了嘗試（圖3）。
圖3. 連續流條件下的CHF3二氟甲基化反應
結果顯示除了2c的收率低于釜式條件以外，其他底物的收率均高于釜式條件或者有些化合物的制備方法還沒有被文獻報道過，此外，依洛尼塞（2k）的兩步反應收率由原來報道使用CHF2Cl的37%-40%提升到76%。
總結：
作者利用聚四氟乙烯制造過程中產生的無法利用的副產物CHF3作為起始物料，采用連續流能夠直接合成二氟甲基氨基酸，該類化合物是磷酸吡哆醛脫羧酶的高度選擇性和強效抑制劑。
該反應所需的原料便宜易得，產物通過簡單的水解和沉淀能夠得到良好的收率和純度。
由于原子經濟性、可持續性、試劑成本和試劑可用性是工業化參考的重要因素，因此，該工藝展現出良好的工業化應用前景。
