氮是生物體中含量四的元素，普遍存在于蛋白、多肽和神經傳遞介質的生物分子中。在含氮有機化合物中，β-氨基醇和α-氨基酮（下圖）廣泛應用于活性藥物成分（API）的分子骨架。

構建碳氮鍵的過程包括常規的親核胺化和極性轉換的親電胺化。在各類親電胺化試劑中，亞硝基衍生物主要應用于氮雜Diels-Alder反應和N-亞硝基Aldol縮合反應。而在亞硝基衍生物中，α-氯亞硝衍生物（例如1-氯-1-亞硝基環戊烷 1a 和1-氯-1d-亞硝基環己烷 1b）的使用效率高、碳骨架易于解離并且可以避免繁瑣冗長的后處理方案，反應機理如下圖所示：

間歇釜工藝中1-氯-1-亞硝基環戊烷 1a的大規模批量應用需要-78℃的低溫條件，其毒性較高、不穩定且易爆。隨著現代化工危化品應用監管日益嚴格，在間歇釜條件下 ，具有高活性和潛在危險性的化學品的使用也已逐漸受限。

而連續流條件下，危化品原位產生、原位消耗的模型有效減輕了處理和儲存危化品的安全問題，為高活性中間體的開發與使用提供了可靠的解決方案。

接下來小編將分兩篇內容為大家介紹最近由連續流專家Jean-Christophe M. Monbaliu 帶領的團隊Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人利用康寧多功能微通道反應器G1，取得的成果，聯合發表在Green Chemistry雜志上。

該研究中α-氯亞硝基衍生物的反應特性通過開發集成模塊化、可放大的連續流工藝并進行各種可烯醇化酮的α-羥胺化反應過程得到充分的展現（下圖）。

圖3.在連續流反應條件下，氯亞硝基衍生物（如1a）與一級、二級和三級烯醇化底物反應。

α-氯亞硝基衍生物的原位制備

一、α-氯亞硝基衍生物的原位制備原理與流程

流動化學反應條件下物料得到迅速充分的混合反應，有助于緩和α-氯亞硝基衍生物的高活性、高毒性對工藝過程帶來的影響。

α-氯亞硝基衍生物的原位制備過程主要在以下兩個串聯的發生器中得以實現：

圖4. （a）發生器I 有機強氧化劑次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）的制備

圖5.（b）發生器II，肟與發生器I產生的次氯酸叔丁酯反應制備α-氯亞硝基衍生物

二、α-氯亞硝基衍生物的原位制備實驗

首先在1/16英寸PFA管線中分別以21℃，5 min和10℃，5 min的反應條件制備次氯酸叔丁酯（發生器I）和α-氯亞硝基衍生物（發生器II）。由于1a和1b化學性質不穩定，具有刺激性氣味在加熱或紫外線照射下分解。實驗過程中采取避光措施，最后通過在線IR分光計在5巴負壓下實時監測。結果顯示成功實現1a和1b的制備。

研究者接下來進行了放大實驗，將兩步反應放大至康寧G1反應器，反應條件分別優化為25℃，36 s和10℃，18 s。在康寧G1反應器中制備α-氯亞硝基衍生物（發生器II），由于玻璃模塊的視窗效果，可以很清晰地觀察到特征反應現象，隨著次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反應，反應液立即呈現為α-氯亞硝基衍生物所具有的特征性藍色（下圖）。

表6. G1反應器制備α-氯亞硝基衍生物

階段實驗結果討論

本實驗通過連續流工藝實現了原位制備或生產α-氯亞硝基衍生物。

應用康寧反應器可實現放大生產且反應速度提高，康寧反應器高效的傳熱、傳質特點可以實現原位規模化生產，同時原位使用的工藝，有效降低具有毒性和潛在爆炸風險的化合物對環境的不利影響。

連續流反應單元與在線分析的集成既可以實時監控反應物變化又可以降低取樣操作風險

下一篇文章我們將為您繼續介紹這項綠色安全工藝后續及擴展研究！敬請期待！

Reference：

Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336