在(蒲柘光電顯微鏡),肺癌導(dǎo)致了大約27%的癌癥患者死亡,是所有腫瘤中致死率的癌癥。雖然近年來科研工作者對肺癌的分子機(jī)制及其治療進(jìn)行了大量的研究,但是對于提升肺癌患者生存期效果甚微。因此,對肺癌發(fā)病機(jī)制以及新治療靶點的發(fā)掘等研究仍顯得非常有必要。腫瘤發(fā)展是一個多步驟多階段的遞進(jìn)過程,包括原癌基因和抗凋亡基因的激活以及抑癌基因和促凋亡基因的失活,泛素化通過對蛋白質(zhì)翻譯后修飾參與其中。E3連接酶是泛素化過程中底物特異性的決定者,被視為癌癥發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子。
大量文獻(xiàn)均表明HUWE1在肺癌中過表達(dá),并且HUWE1的過表達(dá)可能導(dǎo)致更差的預(yù)后(蒲柘光電顯微鏡),這暗示HUWE1在肺癌中具有癌基因的功能。為了研究HUWE1在肺癌中的具體作用機(jī)制,趙旭東研究組利用crispr/cas9技術(shù)在肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549中敲除HUWE1,發(fā)現(xiàn)HUWE1缺失顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、克隆形成以及致瘤能力。檢測HUWE1敲除后其主要底物表達(dá),發(fā)現(xiàn)P53變化顯著。進(jìn)一步的研究顯示,HUWE1敲除導(dǎo)致P53累積,并從以下兩個方面抑制腫瘤的發(fā)生:(I)上調(diào)P21,抑制cyclinD1-CDK4復(fù)合物活性,從而使肺癌細(xì)胞發(fā)生G1期阻滯;(II)下調(diào)HIF1α阻止血管生成。為了更深入地闡述HUWE1在肺癌中的作用,我們利用遺傳工程小鼠構(gòu)建了小鼠肺癌模型,發(fā)現(xiàn)HUWE1敲除抑制肺癌的發(fā)生。這些結(jié)果證明HUWE1在肺癌發(fā)生和發(fā)展中都充當(dāng)著必要的角色。
(蒲柘光電顯微鏡)MDM2被認(rèn)為是標(biāo)記P53并促使其降解的主要E3連接酶;已有結(jié)果顯示大量抑制MDM2活性激活P53的小分子化合物都具有明顯的抗腫瘤活性。通過分析TCGA肺癌數(shù)據(jù),研究人員發(fā)現(xiàn)MDM2在肺癌和癌旁組織中的表達(dá)差異遠(yuǎn)不及HUWE1顯著,并且生存曲線顯示MDM2的表達(dá)與病人預(yù)后沒有直接關(guān)聯(lián)。因此在肺癌中HUWE1可能比MDM2更適合作為治療靶點。
（文章轉(zhuǎn)自中科院動物研究所）
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